人生就是博-尊龙凯时，2型糖尿病（T2D）成了全球公共卫生面临的重要挑战之一，目前全球成年患者数量已超过5.37亿，过去20年增长了超过三倍。这种疾病的根本病理特征是胰岛素抵抗，尽管目前的临床干预主要集中在控制高血糖，但对其深层次的分子机制仍缺乏系统性的认识，这限制了新型治疗策略的开发。研究表明，N-乙酰转移酶（murine NAT1和human NAT2）与胰岛素敏感性之间存在密切关联，但其具体机制尚不明确。NAT1的缺失导致细胞内亚精胺（spermidine）水平降低，亚精胺作为一种天然多胺，具备与衰老相关的多种健康益处，但其在胰岛素抵抗与糖尿病进展中的作用依然不清晰。

中国科学院上海有机化学研究所的袁钧瑛团队，联合单冰、朱正江等，在《Nature Cell Biology》期刊上发表了一项重要研究，文章题为“亚精胺介导乙酰羟丁胺化修饰RIPK1以抑制糖尿病的发生与进展”。该研究发现，mNAT1和hNAT2能够调节受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）的一种重要翻译后修饰——乙酰羟丁胺化，这种修饰可以抑制RIPK1的激活，从而减少细胞死亡和炎症反应。研究者通过对NAT1缺失的小鼠补充亚精胺，成功降低了RIPK1介导的细胞死亡及糖尿病表型的出现，揭示了血管病变在糖尿病的发生与发展中所扮演的角色，并指出抑制RIPK1激酶可能成为治疗T2D的新策略。

在进一步探讨NAT1缺乏对糖尿病的影响时，研究人员创建了多个基因敲除小鼠模型。在全身及内皮细胞特异性Nat1敲除的小鼠中，观察到胰岛素抵抗、体重增加和脂肪细胞肥大等症状，但补充亚精胺或抑制RIPK1后，这些症状有所改善，显示出RIPK1在NAT1缺乏诱发的胰岛素抵抗中起着关键作用。此外，通过对小鼠血浆进行代谢组学分析，发现NAT1缺乏引起多种代谢物变化，涉及能量和脂肪代谢等多个重要途径，而抑制RIPK1则能够部分恢复这些代谢物水平至正常。

此外，内皮细胞中特有的Nat1缺乏情况引发了血管病变。小鼠的胰腺和肾脏内，检测到血管完整性的损失、内皮细胞和周细胞的消失、以及增强的炎症反应，这些变化都与糖尿病肾病等并发症密切相关。抑制RIPK1能够有效减轻这些病变，从而提示RIPK1可能成为预防和治疗糖尿病血管并发症的重要靶点。

为了验证实验结果，研究人员还分析了临床样本，在接受冠状动脉搭桥手术的糖尿病患者的血管组织样本中发现，亚精胺水平显著降低，并且在糖尿病肾病患者的肾脏活检中，RIPK1处于激活状态。这表明亚精胺和RIPK1在糖尿病发生发展中的相互作用在小鼠模型中得到了验证。

本研究明确了mNAT1、亚精胺和RIPK1之间的复杂调控关系，以及RIPK1在T2D发病机制中的关键角色。RIPK1介导的血管内皮细胞死亡及炎症过程，对糖尿病的发生和发展产生重大影响，为治疗代谢紊乱、糖尿病及其并发症提供了新的思路和策略，这为深入了解糖尿病的机理与开发新治疗方法提供了潜在的药物靶点。未来，可以通过调节RIPK1活性，例如开发针对RIPK1的新型抑制剂，以改善胰岛素抵抗和减轻血管病变，进而为众多糖尿病患者带来新的希望。