2型糖尿病（T2DM）是一种全球普遍存在的代谢性疾病，患者常常伴随骨质疏松症（diabetic osteoporosis），其特征为骨量减少、骨微结构受损以及骨折风险的增加。这种骨质疏松的主要原因是成骨细胞功能受损。然而，T2DM引起的成骨细胞功能障碍的分子机制尚未被完全解析，这限制了有效治疗策略的开发。

最近，南京大学鼓楼医院的蒋青与郭保生团队在《Bone Research》（IF=143）杂志上发表了题为“Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus”的研究论文，系统探讨了SIRT3如何通过调节线粒体质量控制机制逆转T2DM导致的骨质疏松，并探索了基于此机制的新型治疗策略。

研究表明，T2DM患者常常面临骨质疏松问题，主要表现为骨微结构的破坏和骨形成能力的减弱。近年来的研究发现线粒体功能障碍与糖尿病及其并发症（如骨质疏松）的发展密切相关。线粒体自噬（Mitophagy）是细胞内选择性清除受损或衰老线粒体的过程，维持线粒体的稳态并防止细胞受到损害。当线粒体处于应激状态（如氧化应激、膜电位丧失或蛋白质损伤）时，细胞会激活线粒体自噬机制，将受损的线粒体包裹在自噬小体中，然后送至溶酶体降解，以防止有害的活性氧（ROS）累积与线粒体功能异常。

PINK1（PTEN诱导的激酶1）/PRKN（E3泛素蛋白连接酶parkin）通路是经典的线粒体自噬调控途径，负责识别并标记受损线粒体，以促进其降解。当线粒体受损时，PINK1在线粒体外膜上积累，招募并激活PRKN，从而启动线粒体自噬。SIRT3作为一种主要的线粒体去乙酰化酶，影响能量代谢、抗氧化防御及线粒体动态变化。已有研究表明，SIRT3通过调节FOXO3的去乙酰化影响线粒体自噬，并在多种疾病中发挥重要作用。

本研究首次揭示了SIRT3在T2DM相关骨质疏松中的关键作用，阐明了其通过FOXO3/PINK1/PRKN轴调控线粒体自噬的分子机制，为理解T2DM引起的成骨细胞功能障碍提供了新的视角。

1. T2DM环境下成骨细胞功能障碍与线粒体自噬抑制：在高脂饮食（HFD）联合链脲佐菌素（STZ）诱导的T2DM小鼠模型中，观察到明显的骨量减少和骨微结构破坏（BV/TV下降，TbN减少，TbSp增加）。在T2DM小鼠及高糖诱导的成骨细胞中，成骨标志物（如RUNX2、COL1A1）表达显著下调，矿化能力下降。通过透射电镜（TEM）观察到T2DM小鼠成骨细胞中的线粒体结构异常，伴随膜电位下降和ROS累积。进一步研究显示，PINK1/PRKN介导的线粒体自噬显著受到抑制。

2. SIRT3激活改善骨质疏松：体外实验中，使用SIRT3激动剂Honokiol（HKL）或SIRT3过表达（Lv-Sirt3）可以显著恢复高糖诱导的线粒体自噬抑制，改善成骨细胞的分化和矿化能力。研究发现，线粒体碎片化减少，PINK1、PRKN和LC3的表达显著上调。在体内实验中，通过AAV介导的SIRT3过表达可显著改善T2DM小鼠的骨量和骨微结构，恢复成骨细胞功能。双标记实验显示骨形成速率（MAR）显著提高。

3. SIRT3通过FOXO3调控线粒体自噬：SIRT3通过去乙酰化FOXO3，促进其进入细胞核，从而增强其对Prkn基因启动子的结合，并上调PRKN表达，从而恢复线粒体自噬功能。

SIRT3在T2DM相关骨质疏松中发挥着关键调节作用，其通过去乙酰化FOXO3恢复PINK1/PRKN介导的线粒体自噬，从而改善成骨细胞的功能及骨质疏松症状。这一SIRT3/FOXO3轴不仅是调节成骨细胞线粒体稳态的重要机制，也可能成为治疗糖尿病性骨质疏松症的潜在靶点。

此外，这项研究使用的病毒载体得到了人生就是博-尊龙凯时提供的慢病毒包装服务的支持。